NEUROSURGERY：一项替罗非班输注方案预防迟发性脑缺血（DCI）的病例系列研究
动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）占所有SAH病例的80%，aSAH患者可发生迟发性脑缺血（DCI），是致残率及死亡率的主要原因。尼莫地平是目前唯一有效的预防药物，但其对DCI的预防作用尚不明确。血小板抑制可能通过阻止微血栓的形成来降低相关风险。替罗非班可以较安全性发挥血小板抑制作用，常常被用作单一疗法的桥接。本项研究旨在评价替罗非班方案治疗aSAH患者的DCI疗效及安全性。结果发表在年4月的NEUROSURGERY上。
DOI:10./neuros/nyaa研究背景动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）占所有SAH病例的80%。aSAH患者可发生迟发性脑缺血（DCI），是致残率和死亡率的主要原因。DCI率随着已确定的风险因素而增加，在高风险情况下可在40%患者中出现。尼莫地平是目前唯一有效的预防药物。先前相关动物及人体的研究表明，血小板聚集产生的微血栓在DCI的发生发展中起着重要作用。Nagahama等人也证明在aSAH中使用双重抗血小板治疗（DAPT）可以降低DCI的风险。然而，DAPT受到急诊支架置入时达到治疗水平所需时间的限制。替罗非班是一种糖蛋白（Gp）IIb/IIIa抑制剂，在aSAH需要急性支架治疗中作为一种替代物出现。其作用特点是起效快（5分钟），半衰期短（2小时），并且是可逆的，本研究目的是评估aSAH患者因使用血流导向装置（FDD）或支架辅助栓塞（SAC）治疗而持续输注替罗非班的安全性和DCI风险。
研究方法本研究是年7月至年3月前瞻性收集在aSAH患者数据库的一项回顾性分析。
干预组由接受FDD或SAC治疗的患者组成，并以替罗非班为桥接进行单一治疗，直到DAPT开始。对照组由未经抗血小板治疗的患者组成。排除标准如下：任何开放手术和/或Hunt-Hess评分（HHG）4.23。HHG评分：给入院治疗脑积水和电解质异常的患者。
SAH和替罗非班输注方案（干预前因素）
蛛网膜下腔出血（SAH）患者在术前进行了CT血管造影（CTA）和CT灌注（CTP），并开始使用尼莫地平。必要时进行脑室造瘘术。患者在24小时内接受诊断性DSA检查，并根据需要进行机械通气。在脑室外引流（EVD）放置后12至24小时及EVD去除和/或脑室-腹腔分流（VPS）放置12至24小时之间进行CT扫描。替罗非班在EVD移除或放置VPS前4小时停止，并在术后2小时恢复。移除脑室造口引流管或放置VPS后，在给患者同时负荷mg阿司匹林和mg氯吡格雷的同时恢复输液。替罗非班在DAPT开始后2小时被停用。随后，患者继续服用阿司匹林和氯吡格雷，直到随访。
围干预期因素
在本研究中，根据替罗非班的治疗方案，将需要支架置入术aSAH接受持续替罗非班输注（持续0.1mg/kg/min，不推注）。维持替罗非班的输注，直到脑室造口引流管被移除或分流。然后停用替罗非班，病人切换到DAPT。与DAPT相比，该方案公布的protocol显示替罗非班是安全的，术后（分流后）出血的风险较低，而不会增加卒中的风险。手术由受过双重训练的神经外科医生和2名神经介入医师完成。
质量控制（数据收集）
本研究回顾了名患者临床信息，包括人口统计学、干预、围手术期变化、HHG、23个修正的Fisher量表、6个住院期间发生的不良事件。
结局指标比较两组间DCI、出血并发症、缺血性并发症和需要分流的继发性脑积水。
出血并发症的定义是：干预组术后出现新出血（EVD或VPS），或注射替罗非班后出现新出血，而对照组在初次CT扫描中没有出现新出血。
缺血性并发症是指在SAH发病时CT或磁共振成像上没有出现的缺血区域的发展。有症状和无症状的术后缺血都与DCI无关。
继发性脑积水的定义是需要依赖EVD。
DCI被定义为神经状态的改变，不可归因于其他原因，CTP显示平均脑血流量减少，脑血容量保持，平均转运时间增加。CTP表现在DSA上血管直径减小。
研究结果参与者临床特征描述
本研究共纳入名患者（下图）。其中21名患者接受持续的替罗非班治疗。基线特征（性别、年龄、aSAH史）无统计学差异（表1）。替罗非班组女性17例（81%），男性4例（19%）。对照组女性63例（77.8%），男性18例（22.2%）。替罗非班组的平均年龄为52（34-76）岁，对照组的平均年龄为57（29-84）岁。HHG或修正的Fisher量表无统计学差异，FisherII级除外，后者在替罗非班组中较高（表1）。替罗非班组共有11个动脉瘤呈囊状，4个夹层，3个水疱，1个梭形。对照组动脉瘤均为囊状。替罗非班的中位持续时间为9d。替罗非班组有18例（95%）需要EVD，5例（26%）需要VPS。对照组所有患者均放置EVD，23例（28%）需要VPS。
替罗非班方案降低DCI风险
DCI发生率为4.7%，对照组为25.6%。两组间EVD放置时间和DCI发作时间无差异（表1）。单因素分析显示替罗非班对DCI有保护作用。在单变量分析中，没有其他因素与DCI相关（表2）。多变量分析显示，替罗非班可使DCI发生率降低72%（P=.03）（表2）。
替罗非班方案不会增加出血并发症的风险
术后平均出血率替罗非班组为8.7%（95%CI:0.4%-19.2%），对照组为14.5%（95%CI:7.9%-21.8%）。单因素分析没有出血并发症的独立预测因素（表3）。因此，替罗非班输注不影响出血并发症的风险（OR=0.50，P=0.26）。单因素分析显示，随着年龄的增长，分流的比率降低，随着HHG的升高而增加（补充内容1）。在多变量分析中，只有HHG与分流相关，比率增加到%（P=.03）（补充内容1）。
替罗非班方案发生缺血性事件的概率与仅用栓塞治疗相同
替罗非班组发生脑卒中的平均概率为21.7%（95%CI:6.5%-38.4%），而对照组为25.6%（95%CI:17.9%-33.7%）。单变量分析没有显示任何术后卒中的预测因素（表，补充数字内容2）。对症状性中风的单变量分析显示，年龄增加了患病率，而替罗非班降低了患病率（补充数字内容3）。在多变量分析（补充数字内容3）中，替罗非班降低了60%。然而，这并没有达到统计学显著性（P=0.06）。
替罗非班方案不会增加死亡率
单变量分析显示DCI、出现症状性中风、年龄增加与较高死亡率相关（表，补充数字内容4）。这些预测因素在多变量分析中仍然具有重要意义。DCI患者的死亡率是正常人的两倍（P=0.01）。替罗非班输注不影响死亡率（OR=0.59，P=0.56）。
研究结论替罗非班的安全状况尚可。替罗非班的抗血小板作用可以降低DCI，并且不会增加术后出血并发症的风险。未来迫切需要在双盲随机对照试验中得到证实。
讨论及阅读体会
动脉瘤蛛网膜下腔出血（Subarachnoidhemorrhage，SAH）是一种常见急症脑血管病。迟发性脑缺血（delayedcerebralischemia，DCI）是其并发症之一，可发生于30%的患者。DCI的促发因素已经被广泛研究，包括血管痉挛、高龄、颅内压升高、最初的临床状态、SAH的影像学严重程度以及急性脑积水。当前预防DCI的策略包括早期识别血管痉挛，及时应用传统药物尼莫地平，但其机制并不明确，血小板微血栓可能与DCI的病理生理学有关，本研究结论已证明Gp-IIb/IIIa抑制剂替罗非班对aSAH有可能减少DCI，同时其是安全的，没有增加术后卒中或出血的发生率。但该项研究受到了两组之间不平衡数的限制。我们不能确定DCI风险的降低是否是由于替罗非班、抗血小板抑制或支架相关的血流调节作用的交叉作用。虽然这项研究设计是一个回顾性的模拟，但如果我们有一个与DAPT（阿司匹林和氯吡格雷）相同的手臂来证实微血栓假说，这种混杂的偏见是可以解决的。目前有一项I期（安全性）随机双盲对照试验，以评估替罗非班在蛛网膜下腔出血中的安全性正在进行中。如果替罗非班是安全的，第二阶段的研究可以解决这个假设。
血栓栓塞是颅内破裂动脉瘤弹簧圈栓塞术中最常见的并发症之一，特别是术中采用了支架并且未预先抗血小板治疗的患者。因为血管内治疗的优势，经过动脉瘤闭塞后许多SAH患者需要规律服用抗血小板药物。尽管如此，目前仍然未对抗血小板药物治疗的风险获益。一项Cochrane综述显示SAH后经过抗血小板治疗的患者趋于更好的预后，更少的DCI。一项最近的研究也显示双联抗血小板治疗能够降低血管痉挛和DCI的风险。
以前的研究有提示，对于支架辅助弹簧圈治疗的aSAH患者，短期静脉输注替罗非班（术后2-4h）和DAPT的症状性出血风险较低。替罗非班，替罗非班是一种络氨酸衍生物，糖蛋白（GPIIb/IIa）受体抑制剂，具有起效快、半衰期短等药效学特点，是一种很有吸引力，尤其针对用于预期出血并发症者的血小板抑制替代品。输注30min后，血小板聚集抑制率超过90%。因为起效迅速，仔细评价血管造影影像后，在没有提前应用抗血小板药物或肝素化的情况下，使替罗非班治疗SAC或FDD患者成为了可能。约64%的替罗非班与血浆蛋白结合，分布范围为21-87L。在人体内，它的代谢可忽略不计，以4.8到25.8升/小时的清除率从肾脏排出。
但是神经外科医师在破裂动脉瘤栓塞术中使用抗血小板替罗非班具有很大的挑战，因为有可能增加颅内出血的风险，特别是持续输注24h，本研究无疑为替罗非班的抗血小板作用可以降低DCI，并且不会增加术后出血并发症的风险提供新证据。在临床实践中，当使用提罗非班出现出血，应考虑停止使用本品，也要考虑是否需要输血。GPlIb/llla抑制剂的拮抗方法主要包括停止给药、输注血小板和FFP/PPC。不过一般替罗非班在停药4小时后，血小板功能会恢复。在本品治疗前、推注或负荷输注后6小时内以及治疗期间至少每天要监测血小板计数、血红蛋白和血球压积（如果证实有显著下降需更频繁）。在原先接受过血小板糖蛋白Ilb/IIIa受体拮抗剂的病人应当考虑尽早监测血小板计数。如果己证实有血小板减少，则须停用，并进行适当监测和治疗。替罗非班对于75岁的老年患者，因颅内出血风险明显增加，不建议使用。对严重肾功能不全[肾小球滤过率（GFR）30mL/（min·1.73m2）]患者，替罗非班需减剂量。更多的相关研究迫切需要在双盲随机对照试验中得到证实。
译者简介
汪美华，毕业于上海交通大学，就职医院，神经重症住院医师，目前在胡锦教授团队里从事颅脑创伤及神经重症、脑血管病等相关研究。
华山神经重症
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本文编辑：佚名
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