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脑海中的橡皮檫
（图片来源：网络）
阿尔兹海默症（AD）是一种神经退行性疾病，一般认为Beta淀粉样蛋白沉积（“斑块”）与神经管段的过度纤维化（“缠结”）是导致疾病的主要原因。
脑动脉粥样硬化(CA)是胆固醇含量高的斑块在大脑大动脉壁上的堆积所致，其严重程度从轻微的动脉壁增厚到严重的管腔狭窄，导致血流减少和代谢异常，因而引发脑部多发性梗塞、软化、坏死和萎缩引起神经衰弱综合征、动脉硬化性痴呆、假性延髓麻痹等慢性脑病。它的发病率随着年龄和高脂血症、高血压、糖尿病和吸烟等血管危险因素的存在而增加[1]。
那么，CA的发生发展与AD是否有关系呢？
此前有研究给出了答案：（1）ApoE诱发的CA对AD的发生具有很大的影响。ApoE基因影响载脂蛋白E的合成，而载脂蛋白E参与胆固醇和磷脂的动员和再分布。ApoE主要有两种单核苷酸多态性（TC和CT）形成3种单倍型，分别是?2、?3和?4，共构成6种不同的基因型：3种纯合子（?2/?2、?3/?3、?4/?4）和3种杂合子（?3/?4、?2/?3、?2/?4）。大多数人是?2/?2、?2/?3或?3/?3基因型，这三种基因型的人不容易得痴呆症；少数人是?2/?4、?3/?4或?4/?4基因型，这三种基因型的人体内血浆胆固醇水平偏高，促进动脉粥样硬化的形成，促使脑内老年斑和神经纤维缠结的形成[2]。（2）CA存在于7%的无症状的中年个体和82%的80岁以上老年个体[3]。（3）尤其是，如果存在CA，那么患有AD和血管性痴呆的风险分别高达3倍、9倍[4,5]。这些研究结果都提示了CA与AD之间存在着潜在的因果联系。
然而，CA对人脑的分子效应以及这些分子如何导致AD的相关研究有限。
美国埃默里大学医学院的AlizaP.Wingo?博士等在NatureNeuroscience发表题名为SharedproteomiceffectsofcerebralatherosclerosisandAlzheimer’sdiseaseonthehumanbrain的相关成果揭示脑动脉粥样硬化和阿尔茨海默症之间的联系。研究成功发现了多个CA和AD共有的蛋白质，进一步证据性地提示了CA与AD之间的潜在因果关系。
（图片来源：NatureNeuroscience）
首先，为了识别与CA相关的大脑蛋白质组变化，研究人员收集个大脑的背外侧前额叶皮层样本进行了全蛋白质组关联分析（PWAS）。并对9种与年龄相关的脑病理进行了详细的神经病理学评估，包括：β-淀粉样蛋白、神经原纤维缠结、CA、大梗死，微梗死，脑淀粉样血管病(CAA)、TDP-43蛋白、路易体和海马硬化，以识别CA独立于其他8种病理的特征蛋白组。
CA和AD蛋白表达差异
（图片来源：NatureNeuroscience）
研究结果显示，个蛋白在CA中表达有差异（P0.05）。其中，32个较高丰度的蛋白在少突胶质细胞类型特异性标记和少突胶质细胞的分化、发育和再髓鞘化中发挥重要作用，另外82个低丰度蛋白则被用于RNA剪接体和信使RNA加工。具有正效应大小的蛋白(例如QDPR)表达更丰富，相反，具有负效应大小的蛋白(例如UBXN7)在CA更严重的情况下含量较少。
接下来，作者探究了这些CA相关蛋白是否对血管危险因素或梗死具有敏感性。
CA相关蛋白的富集分析
（图片来源：NatureNeuroscience）
分析结果却表明，上述这些CA蛋白的改变与梗死和血管危险因素之间不存这种敏感性关系。
之后，研究人员采用蛋白共表达网络分析，共鉴定了31个蛋白共表达模块。其中，有5个模块（即模块3、7、9、15和17）独立于其他脑病理特征（P0.05），仅与CA有关。模块3和17为少突胶质细胞类型特异性蛋白，7和15两个模块为神经元特异性标记，模块15则为星形细胞特异性标记；此外，模块3、9、17参与突触的信号传递、调控以及可塑性；而模块7和15富集于mRNA的剪切与加工过程中。
蛋白质共表达网络分析脑细胞类型和临床神经病理结果
（图片来源：NatureNeuroscience）
总之，PWAS和蛋白共表达网络分析强调CA发生时区别于其他8种脑病理的特征病理是：（1）更多的少突胶质细胞分化、发育和再髓鞘化；（2）神经元和星形胶质细胞RNA剪接和mRNA加工较少;（3）突触信号、调节和可塑性降低。
CA和AD到底是否具有共同的分子过程呢？
随后，研究人员通过对AD及AD标志物Aβ和神经缠结进行了PWAS和蛋白共表达网络分析，鉴定了独立于其他8种病理特征、仅与CA和AD有关的23种蛋白，结果显示：所有23种蛋白质要么在AD和CA中都有较高的丰度，要么在两者中都有较低的丰度，这支持了CA对AD有不利影响的观点。
以上所有研究结果都表明了：CA可能通过减少突触的信号传递、调节和可塑性，并通过增加大脑灰质中的髓鞘形成，从而影响了AD。
在与AD和CA相关的23个蛋白中，NEFL和NEFM是独立于其他8种脑病理的特征蛋白，引起了研究者的
本文编辑：佚名
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