中国实用内科杂志
实至名归用者为尚
来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）
作者：何俐
作者单位：医院神经内科
本文刊登于《中国实用内科杂志》年第41卷第7期专题笔谈栏目基金项目：国家重点研发计划（YFC，YFC）DOI：10./j.nk070102引用本文：何俐.脑小血管病的病因和发病机制[J].中国实用内科杂志,,41(7):-.
摘要：脑小血管病（CSVD）是一组好发于老年人群，主要累及颅内小血管，出现各种临床表现的一类综合征，是卒中和血管性痴呆的常见原因，但其发病机制尚不清楚。文章对目前主要的脑小血管病的病因及发病机制进行阐述，为临床诊治提供参考。
关键词：脑小血管病；病因；发病机制
对脑小血管病（cerebralsmallvesseldisease，CSVD）发病机制的进一步了解对于预防大脑损伤、延缓恶化甚至逆转损伤、延缓疾病进程等具有至关重要的意义[1]。
1脑小血管病的病因多数CSVD是散发性的，病因尚不清楚，年龄、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、饮酒等是其主要的危险因素，特别是高血压。
然而有研究发现，很多CSVD患者并不存在上述危险因素，这些患者可能的病因为血管淀粉样病变、遗传性（基因相关性）小血管病变、炎症及免疫介导的小血管病、静脉胶原病及其他小血管病变等[2]。
2脑小血管病的发病机制高血压、遗传缺陷等引起的血管内皮损伤是目前比较明确的病因，随着影像技术的发展，更加精细的MRI影像学技术出现，可以在疾病早期观察到脑白质和灰质的改变，近几年的研究认为，CSVD可能是一种全脑动态疾病，特别是散发性的小血管疾病的发病机制可能比简单的小动脉闭塞梗死更为复杂[2]，现对已明确的发病机制和有待进一步探究的机制分别详述如下。
2.1 目前已明确的发病机制
2.1.1 动脉粥样硬化 动脉粥样硬化是CSVD最常见的发病机制，传统高危因素如高血压、糖尿病、吸烟、高同型半胱氨酸浓度、肥胖和血脂异常被认为是导致小动脉硬化的原因。病理生理机制主要是由于年龄的增加，加上高血压和糖尿病等因素的促进作用，小动脉中膜出现平滑肌细胞丢失，内弹力膜退化，成纤维细胞增殖，出现玻璃样变、纤维素样坏死，使血管管壁狭窄。此外，管壁损伤导致其外部因纤维化而膨胀，成为微动脉瘤、近端管腔狭窄或梗阻，最终，小血管自动调节受损导致脑血流减少和慢性大脑低灌注[3]。
2.1.2 基因相关 性在很多不存在危险因素的年轻患者中，出现的脑小血管病变和基因突变有关，例如：伴皮层下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）是最常见的单基因脑小血管，该病变的基因定位在19p13.2-13.1的NOTCH3基因。目前研究已经报道近种NOTCH3基因不同的突变方式。伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体隐性遗传性脑动脉病（CARASIL）是一种罕见的家族性疾病:该病变是由于10q染色体上的HTRA1基因突变导致。
COL4A1和COL4A2基因突变导致Ⅳ型胶原蛋白α链合成障碍，导致血管壁结构改变，脆性增加。患者出现脑小血管病变、肾病等。
近年来对单基因CSVD患者尸检和单基因疾病动物模型的蛋白质组学和生化研究表明，不同类型的单基因疾病之间的疾病通路可能是共享的，通常涉及细胞外基质（ECM）功能的损伤。
此外，关于散发性CSVD的遗传学研究也表明，一些散发性的CSVD也具有高度遗传性，特别是在年轻发作的卒中患者中，并且单基因疾病基因的常见变异可能有助于了解某些CSVD亚型的疾病发展过程[4]。
2.1.3 淀粉样血管病变 大脑淀粉样血管病变（amyloidalcerebralsmallvesseldisease，CAA），是由于β淀粉样蛋白在皮质小血管壁和软脑膜小血管壁沉积，导致血管功能障碍和脑实质损伤。CAA几乎在所有的痴呆老年患者中出现，而约64%~84.9%的没有痴呆的老年人也会出现[5]。目前对于CAA造成认知障碍和卒中的机制还不明确[6]，但是有研究认为β淀粉样蛋白沉积参与到血管堵塞和血管破裂的病理过程中[7]，从而造成大脑微出血、微梗死、低灌注和脑白质缺氧。也有研究表明，β淀粉样蛋白在毛细血管壁的沉积造成血脑屏障的通透性增加，再加上血管周围水肿，毒性血浆物质渗出，导致脑实质损害和血管周围间隙扩大[8]。有研究也显示，大脑β样淀粉蛋白的沉积和CSVD对患者认知障碍出现是协同作用[9]。
2.2 目前尚不明确有待进一步研究的发病机制
2.2.1 血脑屏障和内皮细胞功能障碍 血脑屏障和内皮细胞功能障碍是目前为广泛接受的CSVD的发病机制的假说之一。血脑屏障（blood-brainbarrier，BBB）是大脑的特异性的生理和功能屏障，阻挡侵入性的病原体及循环中的免疫细胞，从而阻挡大脑受到外界的损伤。BBB的损伤会导致病原体和免疫细胞侵入大脑，导致大脑受损[10]。
随着年龄的增长和慢性高血压的出现，大脑小血管对于血压变化的自我调节能力降低，血管硬化增加，导致脑小动脉通过增加血流的流速及搏动来应对血压变化，这些血流动力学的改变会导致BBB的内皮细胞损伤，血流剪切力增加也会使BBB的渗透性发生变化[11-12]。并且大量研究表明，BBB渗透性变化导致渗漏是CSVD常见的特点，在CSVD患者中，内皮细胞功能障碍的生物标志物水平在外周循环升高[13]。由此可见，BBB受损及内皮细胞的功能障碍是CSVD关键的发病机制[14-15]。
2.2.2 脑血流量 脑血流受损是内皮功能障碍的另一表现，但脑血流与小血管病变形成的关系复杂。例如，一项纳入38项研究共例患者的荟萃分析中，存在脑白质高信号的患者与不存在的患者相比，有更低的静息态的脑血流量，但这种相关性随着匹配年龄和排除痴呆患者而消失[16]。然而，5个大型纵向研究（患者总数超过例）中的3个表明，脑白质高信号负担可以预测脑血流的下降，反过来不成立[17-18]。并且静息的脑血流每分钟都有很大的变化，而且在脑各区域之间变化较大，白质的血流低于灰质的血流，所以全脑或者组织的静息态血流量并不能测定损伤的灌注情况，对于CSVD的发病机制仍需进一步研究来明确[19-21]。
2.2.3 血管周围间隙 进入大脑的液体和复合物以及产生的废物必须被清除以维持正常的大脑功能。主要的引流管是环绕脑部微血管的血管周围或血管旁间隙。这些结构也是构成类淋巴系统的一部分。在人类大脑中，T2加权和T1加权的MRI上，血管周围空间可以表现为薄的线性或圆形脑脊液（CSF）增强结构，在7T-MRI上表现为与穿支动脉平行。MRI显示血管周围间隙与一些小血管疾病相关因素具有相关性，例如：高血压、循环炎症标志物和认知能力下降。此外，血管周围间隙出现与脑白质高信号的增加、微出血、脑淀粉样血管病变以及腔隙性和非腔隙性脑梗的出现有关，可以预测脑白质高信号的进展[22]，也和BBB功能障碍以及颅内和颅外血管搏动（硬化）增加有关[23]。类淋巴系统的清除功能障碍也可能和CSVD的出现相关[24]。这些结果表明，血管周围间隙是血管功能障碍相关的病理过程的重要标志，在未来的研究中，其危害不容忽视。
在啮齿动物中，血管周围脑脊液流动依赖于正常的弹性小动脉搏动，如果小动脉搏动增加（如血压升高），脑脊液流动就会变慢和不规则，出现血管周围间隙液体停滞从而导致间质受损，并妨碍代谢产物（包括β-淀粉样蛋白和其他蛋白质）的清除。因此，在MRI上出现血管周围间隙可能是血管周围间隙功能障碍的标志[25]。
参考文献（略）
中国实用内科杂志实至名归
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